Иммунология шизофрении: современный взгляд на воспалительные гипотезы заболевания

Обоснование: иммунологическое направление всегда являлось значимой частью биологических исследований шизофрении и в разные годы опиралось на соответствующие фундаментальные представления о функциях иммунной системы и нейроиммунных взаимодействиях. Цель обзора: провести краткий исторический анализ иммунных гипотез шизофрении, отражающих вектор исследований фундаментальной иммунологии, а также представить результаты собственных исследований, подтверждающих ключевую роль хронического воспаления в патогенезе шизофрении, и обосновать возможность использования иммунологических показателей для диагностики и прогноза течения заболевания. Материал и метод: по ключевым словам «шизофрения», «иммунные гипотезы шизофрении», «нейровоспаление», «нейроиммунные взаимосвязи» проведен анализ публикаций из баз PubMed/MEDLINE, РИНЦ и других источников за последние десятилетия в сопоставлении с результатами клинических и биологических исследований шизофрении в Научном центре психического здоровья (НЦПЗ). Заключение: на основе проведенного анализа публикаций показано, что развитие научных представлений о связи иммунной системы и шизофрении привело к пониманию ключевой роли хронического воспаления в патогенезе данного заболевания. На основе сравнительных исследований ряда иммунных маркеров, относящихся к цитокиновой системе, острофазным белкам, протеолитическим ферментам и др., в НЦПЗ создана лабораторная тест-система «Нейроиммуно-тест», включающая комплексное определение воспалительных и аутоиммунных маркеров в плазме крови. Показано, что уровень активации иммунной системы коррелирует с особенностями психопатологической симптоматики пациентов. Идентификация иммунных профилей больных важна для выделения различных подтипов заболевания в целях диагностики и персонализированной терапии.

1. Хорошко ВК. Реакции животного организма на введение нервной ткани (невротоксины, анафилаксия, эндотоксины). М.: Типография МГУ, 1912:273.

2. Dameshek W. White blood cells in dementia praecox and dementia paralytica. Arch Neurol Psychiatry. 1930;24:855.

3. Lehmann-Facius H. Über die Liquordiagnose der Schizophrenien. Klinische Wochenschrift. 1937;16:1646-1648.

4. Малашхия ЮА. Иммунный барьер мозга (иммунология и иммунопатология спинномозговой жидкости). М.: Медицина, 1986:160.

5. Chen GY, Nuñez G. Sterile inflammation: sensing and reacting to damage. Nat Rev Immunol. 2010;10(12):826-837. doi: 10.1038/nri2873 Epub 2010 Nov 19. PMID: 21088683; PMCID: PMC3114424.

6. Ratajczak MZ, Pedziwiatr D, Cymer M, Kucia M, Kucharska-Mazur J, Samochowiec J. Sterile Inflammation of Brain, due to Activation of Innate Immunity, as a Culprit in Psychiatric Disorders. Front Psychiatry. 2018;9:60. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00060 PMID: 29541038; PMCID: PMC5835766.

7. Корнева ЕА. Пути взаимодействия нервной и иммунной систем: история современность, клиническое применение. Медицинская иммунология. 2020;22(3):405-418. doi: 10.15789/1563-0625-PON1974

8. Miller AH, Haroon E, Raison CL, Felger JC. Cytokine targets in the brain: impact on neurotransmitters and neurocircuits. Depress Anxiety. 2013;30(4):297-306. doi: 10.1002/da.22084

9. Гоголева ВС, Друцкая МС, Атретханы КС-Н. Микроглия в гомеостазе центральной нервной системы и нейровоспалении. Молекулярная биология. 2019:53(5):790-798. doi: 10.1134/S0026898419050057

10. Синякин ИА, Баталова ТА. Микроглия как ключевой компонент регуляции синаптической активности. Научное обозрение. Биологические науки. 2020;4:53-58. doi: 10.17513/srbs.1215

11. Frost JL, Schafer DP. Microglia: Architects of the Developing Nervous System. Trends Cell Biol. 2016;26(8):587-597. doi: 10.1016/j.tcb.2016.02.006

12. Pandit R, Chen L, Götz J. The blood-brain barrier: Physiology and strategies for drug delivery. Adv Drug Deliv Rev. 2020;165–166:1–14. doi: 10.1016/j.addr.2019.11.009

13. Torrey EF. Functional psychoses and viral encephalitis. Integrative Psychiatry. 1986;4:224-236.

14. Ойфа АИ. Мозг и вирусы: Вирусогенетическая гипотеза происхождения психических заболеваний. М.: Русский мир, 1999:191. ISBN 5-85810-046-5.

15. DeLisi LE, Crow TJ. Is schizophrenia a viral or immunologic disorder? Psychiatr Clin North Am. 1986;9:115-132. doi: 10.1016/S0193-953X(18)30638-5

16. Bártová L, Rajcáni J, Pogády J. Herpes simplex virus antibodies in the cerebrospinal fluid of schizophrenic patients. Acta Virol. 1987;31(5):443–446.

17. Weinberger DR. Implications of normal brain development for the pathogenesis of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 1987;44(7):660-669. doi: 10.1001/archpsyc.1987.01800190080012

18. Khandaker GM, Zimbron J, Dalman C, Lewis G, Jones PB. Childhood infection and adult schizophrenia: a meta-analysis of population-based studies. Schizophr Res. 2012;139(1–3):161–168. doi: 10.1016/j.schres.2012.05.023

19. Blomström A, Karlsson H, Wicks S, Yang S, Yolken RH, Dalman C. Maternal antibodies to infectious agents and risk for non-affective psychoses in the offspring — a matched case-control study. Schizophr Res. 2012;140(1–3):25-30. doi: 10.1016/j.schres.2012.06.035

20. Canetta S, Sourander A, Surcel HM, Hinkka-Yli-Salomäki S, Leiviskä J, Kellendonk C, McKeague IW, Brown AS. Elevated maternal C-reactive protein and increased risk of schizophrenia in a national birth cohort. Am J Psychiatry. 2014;171(9):960–968. doi: 10.1176/appi.ajp.2014.13121579

21. Cartisano T, Kicker J. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis in 7-month old infant following influenza vaccination. Neurology. 2016;86(16 Supplement):5-136.

22. Bao M, Hofsink N, Plösch T. LPS versus Poly I:C model: comparison of long-term effects of bacterial and viral maternal immune activation on the offspring. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2022;322(2):99–111. doi: 10.1152/ajpregu.00087.2021

23. Benros ME, Mortensen PB, Eaton WW. Autoimmune diseases and infections as risk factors for schizophrenia. Ann. NY Acad. Sci. 2012;1262:56-66.

24. Sekar A, Bialas AR, de Rivera H, Davis A, Hammond TR, Kamitaki N, Tooley K, Presumey J, Baum M, Van Doren V, Genovese G, Rose SA, Handsaker RE; Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium; Daly MJ, Carroll MC, Stevens B, McCarroll SA. Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4. Nature. 2016;530(7589):177-183. doi: 10.1038/nature16549

25. Вартанян МЕ. Этиология и патогенез шизофрении. В кн.: Руководство по психиатрии / под ред. А.В. Снежневского. М.: Медицина, 1983;1:390-394.

26. Коляскина ГИ, Кушнер СГ. О некоторых закономерностях появления противомозговых антител в сыворотке крови больных шизофренией. Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1969;69(2):1679–1683.

27. Pathmanandavel K, Starling J, Dale RC, Brilot F. Autoantibodies and the immune hypothesis in psychotic brain diseases: challenges and perspectives. Clin Dev Immunol. 2013;2013:257184. doi: 10.1155/2013/257184

28. Heath RG, Krupp IM, Byers LW, Liljekvist JI. Schizophrenia as an immunologic disorder. Effects of serum protein fraction on brain function. Arch Gen Psychiatry. 1967;16:10-23.

29. Коляскина ГИ, Секирина ТП. Иммунология шизофрении. Современные проблемы и перспективы (Обзор). Медицинский реферативный журнал. Раздел 14, Психиатрия. 1990;3:6-9.

30. Vartanyan ME, Kolyaskina GI, Lozovsky DV, Burbaeva GS, Ignatov SA. Humoral and cellular immunity in schizophrenia. In: Neurochemical and cellular components in schizophrenia. N.Y., 1978:339–364.

31. Smith RS. A comprehensive macrophage-T-lymphocyte theory of schizophrenia. Med Hypotheses. 1992;39(3):248-257. doi: 10.1016/0306-9877(92)90117-u

32. Maino K, Gruber R, Riedel M, Seitz N, Schwarz M, Müller N. T- and B-lymphocytes in patients with schizophrenia in acute psychotic episode and the course of the treatment. Psychiatry Res. 2007;152(2-3):173-180. doi: 10.1016/j.psychres.2006.06.004

33. Horváth S, Mirnics K. Immune system disturbances in schizophrenia. Biol Psychiatry. 2014;75(4):316-323. doi: 10.1016/j.biopsych.2013.06.01

34. Munn NA. Microglia dysfunction in schizophrenia: an integrative theory. Med Hypotheses. 2000 Feb;54(2):198–202. doi: 10.1054/mehy.1999.0018. PMID: 10790752.

35. Shnayder NA, Khasanova AK, Strelnik AI, Al-Zamil M, Otmakhov AP, Neznanov NG, Shipulin GA, Petrova MM, Garganeeva NP, Nasyrova RF. Cytokine imbalance as a biomarker of treatment-resistant schizophrenia. Int J Mol Sci. 2022;23(19):11324. doi: 10.3390/ijms231911324

36. Potvin S, Stip E, Sepehry AA, Gendron A, Bah R, Kouassi E. Inflammatory cytokine alterations in schizophrenia: a systematic quantitative review. Biol Psychiatry. 2008;63(8):801-808. doi: 10.1016/j.biopsych.2007.09.024

37. Erhardt S, Schwieler L, Nilsson L, Linderholm K, Engberg G. The kynurenic acid hypothesis of schizophrenia. Physiol Behav. 2007;92(1-2):203-209. doi: 10.1016/j.physbeh.2007.05.025

38. Клюшник ТП, Зозуля СА, Андросова ЛВ, Сарманова ЗВ, Отман ИН, Дупин АМ, Пантелеева ГП, Олейчик ИВ, Абрамова ЛИ, Столярова СА, Шипилова ЕС, Борисова ОА. Иммунологический мониторинг эндогенных приступообразных психозов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;114(2):37-42.

39. Pandey GN, Ren X, Rizavi HS, Zhang H. Proinflammatory cytokines and their membrane-bound receptors are altered in the lymphocytes of schizophrenia patients. Schizophr Res. 2015;164(1-3):193-198. doi: 10.1016/j.schres.2015.02.004

40. Miller BJ, Goldsmith DR. Evaluating the hypothesis that schizophrenia is an inflammatory disorder. Focus (Am Psychiatr Publ). 2020;18(4):391-401. doi: 10.1176/appi.focus.20200015

41. Чехонин ВП, Рябухин ИА, Гурина ОИ, Анин АН, Антонова ОМ, Белопасов ВВ. К вопросу о механизмах аутоагрессии антител к нейроспецифическим белкам через гематоэнцефалический барьер. Российский психиатрический журнал. 1997;1:43-45.

42. Ellison-Wright I, Bullmore E. Meta-analysis of diffusion tensor imaging studies in schizophrenia. Schizophr Res. 2009;108(1–3):3-10. doi: 10.1016/j.schres.2008.11.021

43. Лебедева ИС, Томышев АС, Ахадов ТА, Каледа ВГ. О корреляциях особенностей серого и белого вещества головного мозга при шизофрении. Психиатрия. 2017;(75):22-25.

44. Уранова НА, Вихрева ОВ, Рахманова ВИ. Особенности взаимодействия микроглии и олигодендроцитов в белом веществе при непрерывнотекущей шизофрении. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022;122(12):128-137. doi: 10.17116/jnevro2022122121128

45. Müller N. Inflammation in schizophrenia: pathogenetic aspects and therapeutic considerations. Schizophr Bull. 2018;44(5):973-982. doi: 10.1093/schbul/sby024

46. Delneste Y, Beauvillain C, Jeannin P. Immunité naturelle: structure et fonction des Toll-like receptors [Innate immunity: structure and function of TLRs]. Med Sci (Paris). 2007;23(1):67-73. doi: 10.1051/medsci/200723167

47. Yu L, Wang L, Chen S. Endogenous toll-like receptor ligands and their biological significance. J Cell Mol Med. 2010;14(11):2592–2603. doi: 10.1111/j.1582-4934.2010.01127.x

48. Davis I, Liu A. What is the tryptophan kynurenine pathway and why is it important to neurotherapeutics? Expert Rev Neurother. 2015;15(7):719-721. doi: 10.1586/14737175.2015.1049999

49. Ветлугина ТП, Невидимова ТИ, Лобачева ОА, Никитина ВБ. Технология иммунокоррекции при психических расстройствах. Томск: Издательство Томского университета, 2010:167.

50. Al-Hakeim HK, Al-Rammahi DA, Al-Dujaili AH. IL6, IL-18, sIL-2R, and TNFα proinflammatory markers in depression and schizophrenia patients who are free of overt inflammation. J Affect Disord. 2015;182:106-114. doi: 10.1016/j.jad.2015.04.044

51. Zubin J, Spring B. Vulnerability: A new view of schizophrenia. J Abnorm Psychol. 1977;86(2):103-126. doi: 10.1037/0021-843X.86.2.103

52. Sparkman NL, Johnson RW. Neuroinflammation associated with aging sensitizes the brain to the effects of infection or stress. Neuroimmunomodulation. 2008;15(4-6):323–330. doi: 10.1159/000156474

53. Chen S, Tan Y, Tian L. Immunophenotypes in psychosis: is it a premature in flamm-aging disorder? Mol Psychiatry. 2024. doi: 10.1038/s41380-024-02539-z

54. Ушаков ВЛ, Малашенкова ИК, Костюк ГП, Захарова НВ, Крынский СА, Карташов СИ, Огурцов ДП, Бравве ЛВ, Кайдан МА, Хайлов НА, Чекулаева ЕИ, Дидковский НА. Связь между воспалением, когнитивными нарушениями и данными нейровизуализации при шизофрении. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(11):70-78.

55. Zhou L, Ma X, Wang W. Immune dysregulation is associated with symptom dimensions and cognitive deficits in schizophrenia: accessible evidence from complete blood count. BMC Psychiatry. 2024;24:48. doi: 10.1186/s12888-023-05430-3

56. Ermakov EA, Melamud MM, Buneva VN, Ivanova SA. Immune System Abnormalities in Schizophrenia: An Integrative View and Translational Perspectives. Front Psychiatry. 2022 Apr 25;13:880568. doi: 10.3389/fpsyt.2022.880568 PMID: 35546942; PMCID: PMC9082498.

57. Клюшник ТП, Зозуля СА, Олейчик ИВ. Маркеры активации иммунной системы в мониторинге течения эндогенных психических заболеваний. В кн.: Биологические маркеры шизофрении: поиск и клиническое применение / под ред. академика РАН Н.А. Бохана, профессора С.А. Ивановой. Новосибирск: Издательство СО РАН, 2017:34-46

58. Клюшник ТП, Бархатова АН, Шешенин ВС, Андросова ЛВ, Зозуля СА, Отман ИН, Почуева ВВ. Особенности иммунологических реакций у пациентов пожилого и молодого возраста с обострением шизофрении. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(2):53-59.

59. Зозуля СА, Сизов СВ, Олейчик ИВ, Клюшник ТП. Клинико-психопатологические и иммунологическиеособенности маниакально-бредовых (в том числе маниакально-парафренных) состояний, протекающих с бредом величия. Социальная и клиническая психиатрия. 2019;29(4):5-13.

60. Якимец АВ, Зозуля СА, Олейчик ИВ, Клюшник ТП. Особенности динамики клинико-биологических показателей астенического симптомокомплекса у больных шизофренией в процессе иммунотропной терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(3):70-76.

61. Rossi B, Constantin G, Zenaro E. The emerging role of neutrophils in neurodegeneration. Immunobiology. 2020;225(1):151865. doi: 10.1016/j.imbio.2019.10.014

62. Ferrarotti I, Thun GA, Probst-Hensch NM, Luisetti M. α1-Antitrypsin level and pheno/genotypes. CHEST Journal. 2013;144(5):1732–1733. doi: 10.1378/chest.13-1464

63. Jankovic BC, Djordjijevic D. Differential appearance of autoantibodies to human brain S100 protein, neuron specific enolase and myelin basic protein in psychiatric patients. Int J Neurosci. 1991;60(12)119-127.

64. Donato R, Cannon BR, Sorci G, Riuzzi F, Hsu K, Weber DJ, Geczy CL. Functions of S100 proteins. Curr Mol Med. 2013;13(1):24-57.

65. Milleit B, Smesny S, Rothermundt M, Preul C, Schroeter ML, von Eiff C Ponath G, Milleit C, Sauer H, Gaser C. Serum S100B Protein is specifically related to white matter changes in schizophrenia. Front Cell Neurosci. 2016;10:33. doi: 10.3389/fncel.2016.00033

66. Shenfeld A, Galkin A. Role of the MBP protein in myelin formation and degradation in the brain. Bio Сomm. 2022;67(2):127-138. doi: 10.21638/spbu03.2022.206

67. Клюшник ТП, Смулевич АБ, Зозуля СА, Борисова ПО, Лобанова ВМ. Кататония: иммунологический аспект (на модели двигательных симптомокомплексов в клинике шизофрении и расстройств шизофренического спектра). Психиатрия. 2022;20(1):17–25. doi: 10.30629/2618-6667-2022-20-1-17-25

68. Клюшник ТП, Смулевич АБ, Зозуля СА, Романов ДВ. Бредовые расстройства при параноидной шизофрении (иммунологические аспекты). Психиатрия. 2023;21(2):6–16. doi: 10.30629/2618-6667-2023-21-2-6-16

69. Зозуля СА, Омельченко МА, Сарманова ЗВ, Мигалина ВВ, Каледа ВГ, Клюшник ТП. Особенности воспалительного ответа при юношеских депрессиях с аттенуированными симптомами шизофренического спектра. Психиатрия. 2021;19(2):29-38. doi: 10.30629/2618-6667-2021-19-2-29-38

70. Kveštak D, Mihalić A, Jonjić S, Brizić I. Innate lymphoid cells in neuroinflammation. Front Cell Neurosci. 2024;18:1364485. doi: 10.3389/fncel.2024.1364485

71. Huang X, Hussain B, Chang J. Peripheral inflammation and blood-brain barrier disruption: effects and mechanisms. CNS Neurosci Ther. 2021;27(1):36-47. doi: 10.1111/cns.13569

72. Prinz M, Priller J. The role of peripheral immune cells in the CNS in steady state and disease. Nat Neurosci. 2017;20(2):136–144. doi: 10.1038/nn.4475

73. Smyth LCD, Murray HC, Hill M, van Leeuwen E, Highet B, Magon NJ, Osanlouy M, Mathiesen SN, Mockett B, Singh-Bains MK, Morris VK, Clarkson AN, Curtis MA, Abraham WC, Hughes SM, Faull RLM, Kettle AJ, Dragunow M, Hampton MB. Neutrophil-vascular interactions drive myeloperoxidase accumulation in the brain in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol Commun. 2022;10(1):38. doi: 10.1186/s40478-022-01347-2

74. Chen R, Zhang X, Gu L, Zhu H, Zhong Y, Ye Y, Xiong X, Jian Z. New insight into neutrophils: a potential therapeutic target for cerebral ischemia. Front Immunol. 2021:14;12:692061. doi: 10.3389/fimmu.2021.692061

75. Зозуля СА, Сизов СВ, Олейчик ИВ, Клюшник ТП. Клинико-иммунологические корреляты при эндогенных психозах, развившихся после перенесенного COVID-19. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022;122(6-2):71-77. doi: 10.17116/jnevro202212206271

76. Клюшник ТП, Андросова ЛВ, Михайлова НМ, Колыхалов ИВ, Зозуля СА, Дупин АМ. Системные воспалительные маркеры при возрастномкогнитивном снижении и болезни Альцгеймера. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(7):74-79. doi: 10.17116/jnevro20171177174-79

77. Клюшник ТП, Симонов АН, Андросова ЛВ, Пономарёва НВ, Иллариошкин СН. Кластерный анализ иммунологических показателей сыворотки крови пациентов с болезнью Паркинсона. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2019;13(3):5-10. doi: 10.25692/ACEN.2019.3.1

78. Клюшник ТП, Смулевич АБ, Голимбет ВЕ, Зозуля СА, Воронова ЕИ. К созданию клинико-биологической концепции шизофрении: соучастие хронического воспаления и генетической предиспозиции в формировании психопатологических расстройств. Психиатрия. 2022;20(2):6-13. doi: 10.30629/2618-6667-2022-20-2-6-13

79. Клюшник ТП, Зозуля СА. Иммунология шизофрении. В кн.: Шизофрения и расстройства шизофренического спектра (мультидисциплинарное исследование) / под ред. акад. РАН А.Б. Смулевича. М.: ИД Городец, 2024:355-372.