Нейробиология шизофрении и клиникопсихопатологические корреляты (к построению клинико-биологической модели)

Цель: на основе анализа многолетних результатов  клинических и биологических исследований ФГБНУ  «Научный центр психического здоровья» (НЦПЗ), а также  данных зарубежных исследований молекулярных основ  нейроиммунных взаимосвязей представить главные  положения новой клинико-биологической модели  шизофрении, устанавливающей связи между нарушениями  биологических процессов и формированием позитивных и  негативных расстройств в общем психопатологическом пространстве шизофрении.

Материал и метод: по ключевым словам «шизофрения», «биологические гипотезы шизофрении», «нейровоспаление», «нейродегенерация», «позитивные  расстройства», «негативные расстройства»,  «нейроиммунные взаимосвязи», «катаболизм триптофана»,  «активация микроглии» проведен анализ публикаций из баз  PubMed/MEDLINE, РИНЦ и других источников за последние 10 лет в сопоставлении с результатами клинико- биологических исследований шизофрении в НЦПЗ.

Результаты: сопоставление и анализ современных  биологических гипотез шизофрении свидетельствуют о том,  что наиболее перспективными для решения задачи  установления связей между нарушениями  нейробиологических процессов и психопатологическими особенностями шизофрении выступают иммунологические  исследования. В рамках новой клинико-биологической  модели ключевая роль отводится процессу  нейровоспаления, который определяет патогенез как  негативных, так и позитивных расстройств по различным,  хотя и взаимосвязанным, молекулярным механизмам. В  основе одного из этих механизмов, ассоциированного с развитием обратимых позитивных симптомокомплексов,  лежит дисбаланс в нейротрансмиттерных системах,  формирующийся вследствие влияния провоспалительных  цитокинов на катаболизм триптофана. Другой механизм, определяющий развитие негативных симптомокомплексов,  связан с влиянием цитотоксических метаболитов на процессы нейродегенерации.

Заключение: новая клинико-биологическая модель  шизофрении устанавливает парадигму взаимосвязи между нарушениями в сфере биологических процессов,  определяемых нейровоспалением/воспалением, и  формированием основных процессуальных дименсий —  позитивных и негативных расстройств в общем  психопатологическом пространстве шизофрении. Эта модель позволяет уточнить некоторые общие положения,  относящиеся к фармакотерапии шизофрении и купированию негативных расстройств, а также является  основой для разработки новых подходов к ранней диагностике, клиническому и социальному прогнозу. 

1. Sumiyoushi T, Kunugi H, Nakagone K. Serotonin and dopamine receptors in motivational and cognitive disturbances of schizophrenia. Front. Neurosci. 2014;8:395:1–5. DOI: 10.3389/fnins.2014.00395

2. Devor A, Andreassen OA, Wang Y, Mäki-Marttunen T, Smeland OB, Fan C-C, Schork AJ, Holland D, Thompson WK, Witoelar A, Chen C-H, Desikan RS, McEvoy LK, Djurovic S, Greengard P, Svenningsson P, Einevoll GT, Dale AM. Genetic evidence for role of integration of fast and slow neurotransmission in schizophrenia. Mol. Psychiatry. 2017;22(6):792–801. DOI: 10.1038/mp.2017.33

3. McCutcheon RA, Krystal JH, Howes OD. Dopamine and glutamate in schizophrenia: biology, symptoms and treatment. World Psychiatry. 2020;19(1):15–33. DOI: 10.1002/wps.20693

4. Moghaddam B, Javitt D. From revolution to evolution: The glutamate hypothesis of schizophrenia and its implication for treatment. Neuropsychopharmacology. 2012;37:4–15. DOI: 10.1038/npp.2011.181

5. Pickar D, Litman RE, Eric Konicki P, Wolkowitz OM, Breier A. Neurochemical and neural mechanism of positive and negative symptoms in schizophrenia. Mod. Probl. Pharmacopsychiatry. 1990;24:124–151. DOI: 10.1159/

6. Galderisi S, Merlotti E, Mucci A. Neurobiology background of negative symptoms. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2015;265(7):243–258. DOI: 10.1007/s00406-015-0590-4

7. Sekar A, Bialas AR, de Rivera H, Davis A, Hammond TR, Kamitaki N, Tooley K, Presumey J, Baum M, Van Doren V, Genovese G, Rose SA, Handsaker RE, Daly MJ, Carroll МС, Stevens B, McCarroll SA. Schizophrenia risk from complex variation of complement component. Nature. 2016;11;530(7589):177–183. DOI: 10.1038/nature16549

8. Rund BR. Is schizophrenia a neurodegenerative disorder? Nordic Journal of Psychiatry. 2009;63:196–201. DOI: 10.1080/08039480902767286

9. Kraepelin E. Dementia Praecox and Paraphrenia. Huntington, NY: Kreiger; 1971.

10. Hazlett EA, Buchsbaum MS, Haznedar MM, Newmark R, Goldstein KE, Zelmanova Y, Glanton CF, Torosjan Y, New AS, Lo JN, Mitropoulou V, Siever LJ. Cortical gray and white matter volume in unmedicated schizotypal and schizophrenia patients. Schizophr. Res. 2008;101(1–3):111–123. https://psycnet.apa.org/doi/10.1016/j.schres.2007.12.472

11. Koutsouleris N, Gaser C, Jager M, Bottlender R, Frodl T, Holzinger S, Schmitt GJ, Zetzsche T, Burgermeister B, Scheuerecker J, Born C, Reiser M, Moller HJ, Meisenzahl EM. Structural correlates of psychopathological symptom dimensions in schizophrenia: a voxel-based morphometric study. NeuroImage. 2008;39(4):1600–1612. DOI: 10.1016/j.schres.2008.06.023

12. Singh A, Kukreti R, Saso L, Kukreti S. Oxidative stress: a key modulator in neurodegenerative diseases. Molecules. 2019;24(8):1583. DOI: 10.3390/molecules24081583.PMID: 31013638

13. Maes M, Sirivichayakul S, Matsumoto AK, Maes A, Michelin AP, de Oliveira Semeão L, de Lima Pedrão JV, Moreira EG, Barbosa DS, Geffard M, Carvalho AF, Kanchanatawan B. Increased levels of plasma tumor necrosis factor-D mediate schizophrenia symptom dimensions and neurocognitive impairments and are inversely associated with natural igm directed to malondialdehyde and paraoxonase 1 activity. Mol. Neurobiol. 2020;57(5):2333–2345. DOI: 10.1007/s12035-020-01882-w

14. Wagner H. Endogenous TLR ligands and autoimmunity. Adv. Immunol. 2006;91:159–173. DOI: 10.1016/S0065-2776(06)91004-9.

15. Gallego JA, Blanco EA, Husain-Krautter S, Madeline Fagen E, Moreno-Merino P, Del Ojo-Jiménez JA, Ahmed A, Rothstein TL, Lencz T, Malhotra AK. Cytokines in cerebrospinal fluid of patients with schizophrenia spectrum disorders: New data and an updated meta-analysis. Schizophr. Res. 2018;202:64–71. DOI: 10.1016/j.schres.2018.07.019

16. Wang AK, Brian J, Miller BJ. Meta-analysis of cerebrospinal fluid cytokine and tryptophan catabolite alterations in psychiatric patients: comparisons between schizophrenia, bipolar disorder, and depression. Schizophr. Bull. 2018;44(1):75–83. DOI: 10.1093/schbul/sbx035

17. Khandaker GM, Cousins L, Deakin J, Lennox BR, Yolken R, Jones PB. Inflammation and immunity in schizophrenia: implications for pathophysiology and treatment. Lancet Psychiatry. 2015;2(3):258–270. DOI: 10.1016/S2215-0366(14)00122-9

18. Müller N. Inflammation in schizophrenia: pathogenetic aspects and therapeutic considerations. Schizophr. Bull. 2018;44(5):973–982. DOI: 10.1093/schbul/sby024

19. Снежневский АВ. Шизофрения. Клиника и патогенез. М., 1969.

20. Клюшник ТП, Зозуля СА, Андросова ЛВ, Сарманова ЗВ, Отман ИН, Дупин АМ, Пантелеева ГП, Олейчик ИВ, Абрамова ЛИ, Столярова СА, Шипилова ЕС, Борисова ОА. Иммунологический мониторинг эндогенных приступообразных психозов. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2014;114:2:37–41.

21. Смулевич АБ. Негативные расстройства в психопатологическом пространстве шизофрении. М.: МЕДпресс-информ, 2020.

22. Gibney SM, McGuinness B, Prendergast C, Harkin A, Connor TJ. Poly I. C-induced activation of the immune response is accompanied by depression and anxiety-like behaviours, kynurenine pathway activation and reduced BDNF expression. Brain Behav. Immun. 2013;28:170–181. DOI: 10.1016/j.bbi.2012.11.010

23. Fazio F, LionettoL, Curto М, Iacovelli L, Cavallari M, Zappulla C, Ulivieri M, Napoletano F, Capi M, Corigliano V, Scaccianoce S, Caruso A, Miele J, De Fusco A, Di Menna L, Comparelli A, De Carolis A, Gradini R, Nisticò R, De Blasi A, Girardi P, Bruno V, Battaglia G, Nicoletti F, Simmaco M. X anthurenic acid activates MGLU2/3 metabotropic glutamate receptors and is a potential trait marker for schizophrenia Sci. Rep. 2015;5:17799. DOI: 10.1038/srep17799

24. Plitman E, Iwata Y, Caravaggio F, Nakajima S, Chung JK, Gerretsen P, Kim J, Takeuchi H, Chakravarty MM, Remington G, Graff-Guerrero A. Kynurenic acid in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophr. Bull. 2017;43(4):764–777. DOI: 10.1093/schbul/sbw221

25. Haroon E, Miller AH, Sanacora G. Inflammation, glutamate, and glia: a trio of trouble in mood disorders. Neuropsychopharmacology. 2017;42(1):193–215. DOI: 10.1038/npp.2016.199

26. Singh A, Kukreti R, Saso L, Kukreti S. Oxidative stress: a key modulator in neurodegenerative diseases. Molecules. 2019;24(8):1583. DOI: 10.3390/molecules24081583

27. Hoirisch-Clapauch S, Amaral OB, Mezzasalma MA, Panizzutti R, Nardi AE. Dysfunction in the coagulation system and schizophrenia. Transl. Psychiatry. 2016;6(1):e704. DOI: 10.1038/tp.2015.204

28. Witkowski M, Landmesser U, Rauch U. Tissue factor as a link between inflammation and coagulation. Trends Cardiovasc. Med. 2016;26(4):297–303. DOI: 10.1016/j.tcm.2015.12.001

29. Брусов ОС, Симашкова НВ, Карпова НС, Фактор МИ, Никитина СГ. Повышенная свертываемость плазмы крови у детей с детским аутизмом и детской шизофренией : тромбодинамические показатели гиперкоагуляции. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2019,1:45–49.

30. DOI: 10.17116/jnevro201911901145

31. Брусов ОС, Олейчик ИВ, Карпова НС, Фактор МИ, Сизов СВ. Корреляционная связь тромбодинамических показателей коагуляции и негативных синдромов у больных шизофренией. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2020;12:86–91. DOI: 10.17116/jnevro202012012186

32. Quaegebeur A, Lange C, Carmeliet P. The neurovascular link in health and disease: molecular mechanisms and therapeutic implications. Neuron. 2011;71(3):406–424. DOI: 10.1016/j.neuron.2011.07.013

33. Erhardt S, Schwieler L, Imbeault S, Engberg G. The kynurenine pathway in schizophrenia and bipolar disorder. Neuropharmacology. 2017;112(PtB):297–306. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2016.05.020

34. Weinberger DR. Future of days past: neurodevelopment and schizophrenia. Schizophr. Bull. 2017;43(6):1164–1168. DOI: 10.1093/schbul/sbx118

35. Strauss JS, Carpenter W, Bartko J. Part III. Speculations on the processes that underlie schizophrenic symptoms and signs. Schizophr. Bull. 1974;1(11):61–69.

36. Crow T. The two-syndrome concept: origins and current status. Schizophr. Bull. 1985;11(3):471–488.

37. Tandon R, DeQuardo JR, Taylor SF, McGrath M, Jibson M, Eiser A, Goldman M. Phasic and enduring negative symptoms in schizophrenia: biological markers and relationship to outcome. Schizophr. Res. 2000;51:185–201.

38. van Rooijen G, Isvoranu AM, Meijer CJ, van Borkulo CD, Ruhé HG, de Haan L. A symptom network structure of the psychosis spectrum. Schizophr. Res. 2017;189:75–83. DOI: 10.1016/j.schres.2017.02.018

39. Молочек АИ. Психореактивные механизмы при шизофрении. Проблемы судебной психиатрии. М., 1941. Вып. 3:94–117.

40. Снежневский АВ. Шизофрения. Мультидисциплинарное исследование. М., 1972.

41. Андросова ЛВ, Михайлова НМ, Зозуля СА, Дупин АМ, Клюшник ТП. Маркеры воспаления при шизофрении позднего возраста. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2014;114(12):60–64. DOI: 10.17116/jnevro201411412160-64

42. Pedraz-Petrozzi B, Elyamany O, Rummel C, Mulert C. Effects of inflammation on the kynurenine pathway in schizophrenia — a systematic review. J. Neuroinflammation. 2020;17(1):56. DOI: 10.1186/s12974-020-1721-z