Взаимодействия микроглии и олигодендроцитов в белом веществе префронтальной коры при приступообразнопрогредиентной шизофрении

Обоснование: ранее авторами была найдена ультраструктурная патология олигодендроцитов, контактирующих с микроглией, в белом веществе префронтальной коры при приступообразно-прогредиентной шизофрении, предположительно связанная с активацией микроглии. Цель исследования: ультраструктурная морфометрия микроглии, контактирующей с олигодендроцитами, и анализ корреляционных связей межлу параметрами микроглии и исследованных ранее олигодендроцитов в контроле и при шизофрении. Материал и методы: на аутопсийном материале проведено электронно-микроскопическое морфометрическое исследование микроглии, контактирующей с олигодендроцитами в белом веществе префронтальной коры, в восьми случаях приступообразно-прогредиентной шизофрении и в 20 контрольных случаях без психической патологии. Групповые сравнения проводили с помощью ковариационного и корреляционного анализов. Результаты: найдены снижение объемной фракции (Vv) и количества митохондрий и повышение площади гетерохроматина, Vv, площади и количества вакуолей эндоплазматического ретикулума в микроглии при шизофрении по сравнению с контролем. В микроглии в группе шизофрении в отличие от контрольной группы площадь цитоплазмы коррелировала положительно с площадью и количеством вакуолей, а Vv и количество митохондрий коррелировали положительно с Vv и количеством вакуолей. Только в группе шизофрении найдены положительные корреляции между площадью липофусцина в олигодендроцитах и площадью микроглии, ядра, цитоплазмы и числом митохондрий в микроглии. Площадь вакуолей в олигодендроцитах положительно коррелировала с числом митохондрий в микроглии. В контрольной группе параметры митохондрий и липофусциновых гранул в микроглии коррелировали положительно с аналогичными параметрами в олигодендроцитах. Заключение: полученные результаты позволяют предположить, что выявленная в норме взаимосвязь энергетического и липидного метаболизма микроглии и олигодендроцитов нарушена при шизофрении. Дистрофические изменения олигодендроцитов при приступообразно-прогредиентной шизофрении могут быть связаны с влиянием активированной микроглии на липидный и белковый метаболизм.

1. Najjar S, Pearlman DM.Neuroinfammation and white matter pathology in schizophrenia: systematic review. Schizophr Res. 2015;161:102-112. doi: 10.1016/j.schres.2014.04.041

2. Uranova N. The Neuropathology of White Matter in Schizophrenia. In: Williams M. (eds). The Neuropathology of Schizophrenia. Springer, Cham, 2021. doi: 10.1007/978-3-030-68308-5_11

3. Mansouri FA, Koechlin E, Rosa MGP, Buckley MJ. Managing competing goals — a key role for the fronto-polar cortex. Nat Rev Neurosci. 2017;18(11):645-657. doi: 10.1038/nrn.2017.111

4. Chew LJ, Fusar-Poli P, Schmitz T. Oligodendroglial alterations and the role of microglia in white matter injury: relevance to schizophrenia. Dev Neurosci. 2013;35(2-3):102-129. doi: 10.1159/000346157 Epub 2013 Feb 27. PMID: 23446060; PMCID: PMC4531048

5. Maas DA, Valles A, Martens GJM. Oxidative stress, prefrontal cortex hypomyelination and cognitive symptoms in schizophrenia. Transl Psychiatry. 2017;7(7):e1171. doi: 10.1038/tp.2017.138

6. Olabi B, Ellison-Wright I, McIntosh AM, Wood SJ, Bullmore E, Lawrie SM. Are there progressive brain changes in schizophrenia? A meta-analysis of structural magnetic resonance imaging studies. Biol Psychiatry. 2011;70(1):88-96. doi: 10.1016/j.bio-psych.2011.01.032

7. Fields RD. White matter in learning, cognition and psychiatric disorders. Trends Neurosci. 2008;31(7):361-370. doi: 10.1016/j.tins.2008.04.001

8. Flynn SW, Lang DJ, Mackay AL, Goghari V, Vavasour IM, Whittall KP, Smith GN, Arango V, Mann JJ, Dwork AJ, Falkai P, Honer WG. Abnormalities of myelination in schizophrenia detected in vivo with MRI, and post-mortem with analysis of oligodendrocyte proteins. Mol Psychiatry. 2003;8(9):811-820. doi: 10.1038/sj.mp.4001337

9. Chew LJ, Fusar-Poli P, Schmitz T. Oligodendroglial alterations and the role of microglia in white matter injury: relevance to schizophrenia. Dev Neurosci. 2013;35(2-3):102-129. doi: 10.1159/000346157

10. Du Y, Dreyfus CF. Oligodendrocytes as providers of growth factors. J Neurosci Res. 2002;68(6):647-654. doi: 10.1002/jnr.10245

11. Vikhreva OV, Rakhmanova VI, Orlovskaya DD, Uranova NA. Ultrastructural alterations of oligodendrocytes in prefrontal white matter in schizophrenia: A post-mortem morphometric study. Schizophr Res. 2016;177(1-3):28-36. doi: 10.1016/j.schres.2016.04.023

12. Уранова НА, Вихрева ОВ, Рахманова ВИ, Орловская ДД. Ультраструктурная патология олигодендроцитов в белом веществе при непрерывнотекущей параноидной шизофрении: роль микроглии. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2017;117(9):76-81. doi: 10.17116/jnevro20171179176-81

13. Вихрева ОВ, Рахманова ВИ, Орловская ДД, Уранова НА. Ультраструктурная патология олигодендроцитов в белом веществе при приступообразно-прогредиентной шизофрении и роль микроглии. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2018;118(5):69-74. doi: 10.17116/jnevro20181185169

14. Uranova NA, Vikhreva OV, Rakhmanova VI, Orlovskaya DD. Ultrastructural pathology of oligodendrocytes adjacent to microglia in prefrontal white matter in schizophrenia. NPJ Schizophr. 2018;13;4(1):26. doi: 10.1038/s41537-018-0068-2

15. Uranova NA, Vikhreva OV, Rachmanova VI, Orlovskaya DD. Ultrastructural alterations of myelinated fibers and oligodendrocytes in the prefrontal cortex in schizophrenia: a postmortem morphometric study. Schizophr Res Treatment. 2011;2011:325789. doi: 10.1155/2011/325789

16. Уранова НА, Коломеец НС, Вихрева ОВ, Зимина ИС, Рахманова ВИ, Орловская ДД. Ультраструктурные изменения миелиновых волокон в мозге при непрерывнотекущей и приступообразной параноидной шизофрении. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2017;117(2):104-109. doi: 10.17116/jnevro201711721104-109

17. Востриков ВМ, Уранова НА, Рахманова ВИ, Орловская ДД. Сниженная плотность олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2004;104(1):47-51.

18. Hof PR, Haroutunian V, Friedrich VL, Byne W, Buitron C, Perl DP, Davis KL. Loss and altered spatial distribution of oligodendrocytes in the superior frontal gyrus in schizophrenia. Biol Psychiatry. 2003;53:1075-1085. doi: 10.1016/S0006-3223(03)00237-3

19. Hercher C, Chopra V, Beasley CL. Evidence for morphological alterations in prefrontal white matter glia in schizophrenia and bipolar disorder. J Psychiatry Neurosci. 2014;39(6):376-385. doi: 10.1503/jpn.130277

20. Bernstein HG, Jauch E, Dobrowolny H, Mawrin C, Steiner J, Bogerts B. Increased density of DISC1-immunoreactive oligodendroglial cells in fronto-parietal white matter of patients with paranoid schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2016;266(6):495-504. doi: 10.1007/s00406-015-0640-y

21. Monji A, Kato T, Kanba S. Cytokines and schizophrenia: Microglia hypothesis of schizophrenia. Psychiatry Clin Neurosci. 2009;63(3):257-265. doi: 10.1111/j.1440-1819.2009.01945.x

22. De Picker LJ, Morrens M, Chance SA, Boche D. Microglia and Brain Plasticity in Acute Psychosis and Schizophrenia Illness Course: A Meta-Review. Front Psychiatry. 2017;16(8):238. doi: 10.3389/fpsyt.2017.00238

23. Müller N. Inflammation in Schizophrenia: Pathogenetic aspects and therapeutic considerations. Schizophr Bull. 2018;44(5):973-982. doi: 10.1093/schbul/sby024

24. De Picker LJ, Victoriano GM, Richards R, Gorvett AJ, Lyons S, Buckland GR, Tofani T, Norman JL, Chate-let DS, Nicoll JAR, Boche D. Immune environment of the brain in schizophrenia and during the psychotic episode: A human post-mortem study. Brain Behav Immun. 2021;97:319-327. doi: 10.1016/j.bbi.2021.07.017

25. Doorduin J, de Vries EF, Willemsen AT, de Groot JC, Dierckx RA, Klein HC. Neuroinflammation in schizophrenia-related psychosis: a PET study. J Nucl Med. 2009;50(11):1801-1807. doi: 10.2967/jnumed.109.066647

26. Takano A, Arakawa R, Ito H, Tateno A, Takahashi H, Matsumoto R, Okubo Y, Suhara T. Peripheral benzodiazepine receptors in patients with chronic schizophrenia: a PET study with [11C] DAA1106. Int J Neuropsychopharmacol. 2010;13(7):943-950. doi: 10.1017/S1461145710000313

27. Laskaris LE, Di Biase MA, Everall I, Chana G, Christopoulos A, Skafidas E, Cropley VL, Pantelis C. Microglial activation and progressive brain changes in schizophrenia. Br J Pharmacol. 2016;173(4):666-680. doi: 10.1111/bph.13364

28. Kenk M, Selvanathan T, Rao N, Suridjan I, Rusjan P, Remington G, Meyer JH, Wilson AA, Houle S, Mizrahi R. Imaging neuroinflammation in gray and white matter in schizophrenia: an in-vivo PET study with [18F]-FEPPA. Schizophr Bull. 2015;41(1):85-93. doi: 10.1093/schbul/sbu157

29. Fillman SG, Cloonan N, Catts VS, Miller LC, Wong J, McCrossin T, Cairns M, Weickert CS. Increased inflammatory markers identified in the dorsolateral prefrontal cortex of individuals with schizophrenia. Mol Psychiatry. 2013;18(2):206-214. doi: 10.1038/mp.2012.110

30. Gober R, Ardalan M, Shiadeh SMJ, Duque L, Garamszegi SP, Ascona M, Barreda A, Sun X, Mallard C, Vontell RT. Microglia activation in postmortem brains with schizophrenia demonstrates distinct morphological changes between brain regions. Brain Pathol. 2022;32(1):e13003. doi: 10.1111/bpa.13003

31. Uranova NA, Vikhreva OV, Rakhmanova VI. Abnormal microglial reactivity in gray matter of the prefrontal cortex in schizophrenia. Asian J Psychiatr. 2021;63:102752. doi: 10.1016/j.ajp.2021.102752

32. Вихрева ОВ, Уранова НА. Реактивность микроглии в префронтальной коре при разных типах течения шизофрении. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2021;121(12):77-83. doi: 10.17116/jnevro202112112177

33. Chan ST, McCarthy MJ, Vawter MP. Psychiatric drugs impact mitochondrial function in brain and other tissues. Schizophr. Res. 2020;217:136-147. doi: 10.1016/j.schres.2019.09.007

34. Roberts RC. Mitochondrial dysfunction in schizophrenia: with a focus on postmortem studies. Mitochondrion. 2021;56:91-101. doi: 10.1016/j.mito.2020.11.009

35. Bortolasci CC, Spolding B, Kidnapillai S, Richardson MF, Vasilijevic N, Martin SD, Gray LJ, McGee SL, Berk M, Walder K. Effects of psychoactive drugs on cellular bioenergetic pathways. World J Biol Psychiatry. 2021;22(2):79-93. doi: 10.1080/15622975.2020. 1755450

36. Kato TA, Monji A, Mizoguchi Y, Hashioka S, Horikawa H, Seki Y, Kasai M, Utsumi H, Kanba S. Anti-Inflammatory properties of antipsychotics via microglia modulations: are antipsychotics a ‘fire extinguisher' in the brain of schizophrenia? Mini Rev Med Chem. 2011;11(7):565-574. doi: 10.2174/138955711795906941

37. Клюшник ТП, Зозуля СА, Андросова ЛВ, Отман ИН, Дупин АМ, Пантелеева ГП, Олейчик ИВ, Абрамова ЛИ, Столяров СА, Шипилова ЕС, Борисова ОА. Иммунологический мониторинг эндогенных приступообразных психозов. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2014;114(2):37-41.

38. De Picker L, Fransen E, Coppens V, Timmers M, de Boer P, Oberacher H, Fuchs D, Verkerk R, Sabbe B, Morrens M. Immune and Neuroendocrine Trait and State Markers in Psychotic Illness: Decreased Kynurenines Marking Psychotic Exacerbations. Front Immunol. 2020;17;10:2971. doi: 10.3389/fimmu.2019.02971

39. Uranova NA, Bonartsev PD, Androsova LV, Rakhmanova VI, Kaleda VG. Impaired monocyte activation in schizophrenia: ultrastructural abnormalities and increased IL-ip production. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2017;267(5):417-426. doi: 10.1007/s00406-017-0782-1

40. Janova H, Arinrad S, Balmuth E, Mitjans M, Hertel J, Habes M, Bittner RA, Pan H, Goebbels S, Begemann M, Gerwig UC, Langner S, Werner HB, Kittel-Schneider S, Homuth G, Davatzikos C, Volzke H, West BL, Reif A, Grabe HJ, Boretius S, Ehrenreich H, Nave KA. Microglia ablation alleviates myelin-associated catatonic signs in mice. J Clin Invest. 2018;128(2):734-745. doi: 10.1172/JCI97032

41. Comer AL, Carrier M, Tremblay M-E, Cruz-Martfn A. The inflamed brain in schizophrenia: the convergence of genetic and environmental risk factors that lead to uncontrolled neuroinflammation. Front Cell Neurosci. 2020;14:274. doi: 10.3389/fncel.2020.00274

42. Bergink V, Gibney SM, Drexhage HA. Autoimmunity, inflammation, and psychosis: a search for peripheral markers. Biol. Psychiatry 2014;75:324-331. doi: 10.1016/j.biopsych.2013.09.037

43. Peferoen L, Kipp M, van der Valk P, van Noort JM, Amor S. Oligodendrocyte microglia cross-talk in the central nervous system. Immunology 2014;141(3):302-313. doi: 10.1111/imm.12163

44. Bitanihirwe BK, Woo TU. Oxidative stress in schizophrenia: an integrated approach. Neurosci Biobehav Rev. 2011;35(3):878-893. doi: 10.1016/j.neubiorev.2010.10.008

45. Hagemeyer N, Hanft KM, Akriditou MA, Unger N, Park ES, Stanley ER, Staszewski O, Dimou L, Prinz M. Microglia contribute to normal myelinogenesis and to oligodendrocyte progenitor maintenance during adulthood. Acta Neuropathol. 2017;134(3):441-458. doi: 10.1007/s00401-017-1747-1

46. Коломеец НС, Востриков ВМ, Уранова НА. Нарушения кластеризации олигодендроцитов в супра- и инфрагранулярных слоях поля 10 префронтальной коры при шизофрении. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2019;119(12):62-68. doi: 10.17116/jnevro201911912162

47. Taylor DL, Pirianov G, Holland S, McGinnity CJ, Norman AL, Reali C, Diemel LT, Gveric D, Yeung D, Mehmet H. Attenuation of proliferation in oligodendrocyte precursor cells by activated microglia. J Neurosci Res. 2010;88(8):1632-1644. doi: 10.1002/jnr.22335

48. Vostrikov V, Uranova N. Age-related increase in the number of oligodendrocytes is dysregulated in schizophrenia and mood disorders. Schizophr Res Treatment. 2011;2011:174689. doi: 10.1155/2011/174689

49. Kochunov P, Glahn DC, Rowland LM, Olvera RL, Winkler A, Yang YH, Sampath H, Carpenter WT, Duggirala R, Curran J, Blangero J, Hong LE. Testing the hypothesis of accelerated cerebral white matter aging in schizophrenia and major depression. Biol Psychiatry. 2013;73(5):482-491. doi: 10.1016/j.bio-psych.2012.10.002

50. Kirkpatrick B, Kennedy BK. Accelerated aging in schizophrenia and related disorders: future research. Schizophr Res. 2018;196:4-8. doi: 10.1016/j.schres.2017.06.034